Bệnh lao (TB) là một bệnh nhiễm trùng do vi khuẩn Mycobacterium tuberculosis (MTB) gây ra, nằm trong 13 nguyên nhân gây tử vong hàng đầu trên thế giới. Tỉ lệ ước tính người bệnh chết do lao năm 2020 là 1,3 triệu bệnh nhân, gấp đôi nguyên nhân chết do HIV/AIDs (0,68 triệu bệnh nhân) [1]
Cholesterol của vật chủ đã được chứng minh là một yếu tố quan trọng trong sự xuất hiện của bệnh lao (cơ chế trong ống nghiệm), MTB sử dụng cholesterol trong màng đại thực bào vật chủ để liên kết và xâm nhập vào bên trong đại thực bào, việc loại bỏ màng cholesterol có thể ngăn chặn tác nhân vi khuẩn lao xâm nhập vào bên trong các đại thực bào [2]. Vì vậy, giảm nồng độ cholesterol bởi các thuốc statin được mong đợi sẽ có hiệu quả tốt trong việc quản lý điều trị bệnh lao [3] Statin là loại thuốc được chỉ định cho bệnh nhân tăng lipid máu để duy trì nồng độ lipid ở mức bình thường, hỗ trợ làm giảm mức cholesterol trong đại thực bào của con người. Do đó, việc giảm cholesterol trong màng sẽ giảm thiểu sự xâm nhập của mầm bệnh lao vào bên trong đại thực bào. Bài viết tổng hợp các nghiên cứu này nhằm mục đích cung cấp chi tiết toàn diện về tất cả các nghiên cứu trong ống nghiệm, in vivo, hồi cứu và phân tích gộp các dữ liệu hồi cứu nhằm phân tích tác dụng của statin liên quan đến việc phòng ngừa hoặc điều trị nhiễm lao [4].
1. Tại sao MTB lại có vòng đời và tuổi thọ cao hơn ở trong các đại thực bào?
Trực khuẩn lao sau khi vào đến phế nang, trong 24h đầu, tại tổn thương xuất hiện nhiều bạch cầu đa nhân, sau đó là các đại thực bào. Ở đây, đại thực bào có thể thôn tính và diệt một số trực khuẩn lao, nhưng một số khác khi bị thực bào có thể tồn tại và sinh sản ngay trong đại thực bào. Khi MTB xâm nhập vào đại thực bào, nó sẽ bị giới hạn trong một túi bọc màng, được gọi là phagosome. MTB là vi khuẩn đã phát triển nhiều chiến lược để vượt qua các phản ứng miễn dịch có tác dụng bẩm sinh quan trọng của đại thực bào như hợp nhất phagosome với lysosome, trình bày kháng nguyên, tự thực bào và ức chế các gốc oxy và nitơ phản ứng (ROS và RNS) để đảm bảo nó tồn tại lâu hơn bên trong đại thực bào. Hơn nữa, đáp ứng miễn dịch thông qua tế bào lympho T cũng được điều chỉnh, giúp hỗ trợ thêm thời gian cư trú kéo dài của trực khuẩn trong đại thực bào [
3].
Cơ chế chống lại hiện tượng thực bào của vi khuẩn lao qua một số cơ chế:
+ Ức chế sự hòa hợp giữa phagosom và các lysosome
+ Ức chế sự hòa hợp giữa phagosom và các pinosom, ngăn cản các chất dinh dưỡng vào trong tế bào (bao gồm cả thuốc chống lao)
+ Ức chế sự hoạt động các men thủy phân trong đại thực bào
+ Vi khuẩn lao sống trong đại thực bào hình thành một vỏ bọc, hạn chế tác động của các chất và các men của lysosome [
5].
2. Vai trò của cholesterol trong sự phát triển của bệnh lao?
Cholesterol trong màng của đại thực bào ký chủ được coi là vị trí gắn kết có ái lực cao, chịu trách nhiệm cho việc neo đậu ổn định mầm bệnh MTB trước khi thực bào. MTB biểu hiện protein liên kết với cholesterol gắn vào vùng giàu cholesterol của đại thực bào chủ. Do đó, MTB xâm nhập vào đại thực bào khi có một lượng cholesterol dồi dào cho phép liên kết với nó. Giảm cholesterol màng tế bào làm giảm sự xâm nhập của mầm bệnh lao vào bên trong đại thực bào. Sự suy giảm cholesterol màng đã được chứng minh là có thể ức chế sự đưa mầm bệnh lao vào bên trong các đại thực bào vật chủ.[
6]
MTB cũng ức chế sự hoạt hóa của phagosom và có thể tồn tại trong phagosome bất hoạt mà không bị ly giải. Sự hình thành phagosome sau khi mầm bệnh MTB xâm nhập thành công vào bên trong đại thực bào bị ảnh hưởng bởi lượng cholesterol trong màng sinh chất. Sự hình thành sớm của PI3P và liên kết với Rab5 và các protein liên kết khác xảy ra phụ thuộc vào cholesterol. Bản chất dai dẳng của MTB dựa vào khả năng ức chế sự trưởng thành của phagosome [
6].
Sự chuyển hóa sterol, sử dụng cholesterol của vật chủ, đã được quan sát là một bước quan trọng đối với sự phát triển của nhiễm MTB. Vì vậy, cholesterol vật chủ đóng một vai trò thiết yếu trong việc đảm bảo sự tồn tại của trực khuẩn lao lâu đời. Hơn nữa, thời gian sống lâu hơn của trực khuẩn lao nội bào được hỗ trợ bởi các đại thực bào chứa nhiều LDL bị oxy hóa.
Các nghiên cứu hồi cứu trên người và nghiên cứu trên động vật thực nghiệm đã cho thấy tác dụng có lợi của statin trong cả điều trị và phòng ngừa bệnh lao [
2-4,
6].
3. Thuốc Statin giúp ngăn chặn bệnh lao như thế nào?
Statin (chất ức chế HMG-CoA reductase) hỗ trợ làm giảm mức cholesterol trong đại thực bào người bằng nhiều cơ chế khác nhau, bao gồm làm suy giảm quá trình sinh tổng hợp cholesterol, kích thích dòng chảy cholesterol cũng như ức chế sự tích tụ cholesterol ester. Do đó, liệu pháp statin in vitro làm giảm bớt quá trình thực bào phụ thuộc cholesterol trong đại thực bào [
7]. Đây là lý do tại sao statin ngăn chặn sự xâm nhập của trực khuẩn lao trong đại thực bào phế nang và cuối cùng, ngăn cản vật chủ khỏi nhiễm MTB. Có một thực tế là hàm lượng cholesterol trong màng đại thực bào tương đối cao hơn ở bệnh nhân tiểu đường khi so sánh với dân số bình thường [
8]. Đây có thể là một yếu tố quan trọng khiến bệnh nhân tiểu đường bị nhiễm lao. Do đó, statin thông qua việc giảm mức cholesterol màng tế bào có thể giảm thiểu sự xuất hiện của nhiễm trùng MTBtrong quần thể bệnh nhân tiểu đường[
6] Tác dụng chống lao của statin được tóm tắt trong sơ đồ sau:
4. Nghiên cứu về tác dụng của nhóm thuốc statin và bệnh lao
Nghiên cứu invitro:
Các đại thực bào có nguồn gốc từ tủy xương bò được xử lý với 50µM simvastatin và bị nhiễm MTB trong 4 giờ ở 37°C, có sự giảm đáng kể sự phát triển của vi khuẩn mà không làm thay đổi khả năng sống của tế bào [
9].
Lobato và cộng sự, năm 2014, đã nghiên cứu hiệu quả của atorvastatin (0,2-2µM) và simvastatin (0,2-2µM) với rifampicin (RIF) (1µg/mL) đối với khả năng sống trong tế bào của Mycobacteria (
M. leprae và MTB) trong đại thực bào THP-1. Sau 72 giờ, cả hai statin đều gây ra tác dụng diệt khuẩn trên mỗi chủng. Với liều cao hơn (2µM atorvastatin và 2µM simvastatin), cả hai loại thuốc đều làm giảm khả năng sống sót của MTB khoảng 75%. Ngoài ra, cả hai statin cho thấy tác dụng phối hợp khi kết hợp với RIF trong trường hợp nhiễm MTB.[
10]
Năm 2016, Dutta et al. đã nghiên cứu tác dụng bổ trợ của simvastatin với INH, RIF và PZA trên thời gian điều trị hiệu chỉnh. Để xác định ảnh hưởng của statin đối với hoạt động của thuốc chống lao đầu tay và nồng độ RIF nội bào, các đại thực bào THP-1 nhiễm MTB đã được tiếp xúc với simvastatin. Kết luận rằng simvastatin làm tăng đáng kể hoạt tính diệt khuẩn của các thuốc đầu tay mà không làm thay đổi nồng độ RIF nội bào. Tuy nhiên, simvastatin không làm thay đổi nồng độ cholesterol trong huyết tương hoặc mức độ tổn thương phổi [
11]
Nghiên cứu invivo
Vào năm 2019, Dutta tiến hành một thí nghiệm khác trên chuột C3HeB /FeJ cái, từ 5 đến 6 tuần tuổi để xác định hoạt tính chống lao của statin ở chuột . Sáu tuần sau khi nhiễm bệnh, chuột được điều trị bằng INH (10 mg/kg), RIF (10 mg/kg), PZA (150 mg /kg) và Ethambutol (EMB) (100 mg/kg) bổ sung simvastatin (90 mg/kg), fluvastatin (15 mg/kg) và pravastatin (50 và 90 mg/kg). Việc điều trị được thực hiện một lần mỗi ngày trong năm ngày một tuần trong tám tuần. Kết quả khả quan đã được quan sát khi liệu pháp bổ trợ với statin làm giảm đáng kể gánh nặng do trực khuẩn trong phổi của chuột. [
12]
Nghiên cứu thuần tập
Một số nghiên cứu thuần tập hồi cứu và nghiên cứu bệnh chứng đã cho thấy tác động của nhóm statin đối với bệnh lao.
Lee và cộng sự đã tiến hành một nghiên cứu thuần tập hồi cứu ở Đài Loan bao gồm 13.981 bệnh nhân mắc bệnh đái tháo đường (ĐTĐ) type 2 trên 65 tuổi. Sau khi điều chỉnh các yếu tố, người ta quan sát thấy rằng những người sử dụng statin hoàn toàn có mối liên quan độc lập thấp hơn với nguy cơ phát triển bệnh lao hoạt động; tỷ lệ rủi ro (RR): 0,76, 95%CI: 0,60-0,97. Nghiên cứu kết luận rằng statin có thể làm giảm tỷ lệ nhiễm lao đang hoạt động ở bệnh nhân Đài Loan cao tuổi mắc bệnh ĐTĐ týp 2. Tuy nhiên, mức độ tuân thủ và liều lượng mà bệnh nhân nhận được vẫn chưa được biết rõ vì phơi nhiễm statin hoàn toàn dựa trên thông tin kê đơn được tổng hợp từ Cơ sở dữ liệu nghiên cứu bảo hiểm y tế quốc gia [
13]
Để xem xét mối liên quan giữa việc sử dụng thuốc hạ lipid máu và kết quả điều trị lao phổi, Chen và cộng sự đã tiến hành một nghiên cứu thuần tập dựa trên dân số hồi cứu ở những bệnh nhân mới được chẩn đoán mắc lao phổi tại Đài Loan từ năm 2003 đến năm 2010. Trong số những bệnh nhân được kê đơn thuốc hạ lipid máu, 1258 người được dùng statin, 295 người được dùng fibrate. Tỷ lệ người dùng statin và fibrate lần lượt là 1,16 và 1,11 (aHR: 1,04, KTC 95%: 0,96-1,12) lúc 9 tháng. Những bệnh nhân dùng thuốc hạ lipid đường uống có tỷ lệ hoàn thành điều trị ở thời điểm 9, 12 và 24 tháng tương tự so với những bệnh nhân không dùng LLA. Các nhà nghiên cứu tuyên bố không có lợi ích lâm sàng của statin và fibrat so với phác đồ chống lao tiêu chuẩn. Tuy nhiên, các thử nghiệm lâm sàng sâu hơn để điều tra tác dụng bổ trợ của statin và fibrate trong điều trị bệnh lao đã được khuyến nghị [
14]
Nghiên cứu dựa trên dân số hồi cứu được công bố gần đây nhất đã đánh giá tác động của statin và thuốc hạ lipid không statin đối với nguy cơ mắc bệnh lao và herpes zoster ở bệnh nhân ĐTĐ tuýp 2. Những người tham gia được chia thành ba nhóm: người dùng statin, người không dùng statin và nhóm không có thuốc hạ lipd. Mô hình hồi quy Cox phụ thuộc thời gian được sử dụng cho cả người dùng statin và người không dùng. Người ta quan sát thấy rằng những người sử dụng statin có nguy cơ mắc bệnh lao thấp hơn so với những người không sử dụng statin và nhóm không sử dụng thuốc. Hơn nữa, người dùng statin hiệu lực cao cho thấy aHR giảm 0,491 (95%CI: 0,241-0,999) so với người dùng statin hiệu lực thấp (aHR: 0,692; KTC 95%: 0,455-1,053). Ngược lại, tỷ lệ đã thay đổi được quan sát thấy trong trường hợp herpes zoster. Theo nghiên cứu thuần tập này, việc sử dụng statin có liên quan đến việc giảm nguy cơ phát triển bệnh lao nhưng tăng vừa phải nguy cơ phát triển herpes zoster so với các loại thuốc không statin [
15]
Tổng quan hệ thống các nghiên cứu quan sát năm 2020 cho kết quả: Sử dụng statin làm giảm đáng kể nguy cơ mắc lao ở bệnh nhân ĐTĐ xuống 22% (RR gộp 0,78, KTC 95% 0,63–0,95), với giá trị dị biệt cao (I
2 = 76,1%). Uống statin cũng làm giảm đáng kể 40% nguy cơ mắc bệnh lao trong dân số chung (RR 0,60 gộp lại, 95%CI 0,50–0,71), với giá trị dị biệt (I 2 = 57,7%). [
4]
Kết luận
Các nghiên cứu được thực hiện trên mô hình in vitro cho thấy vai trò chủ đạo của đại thực bào trong việc chống lại nhiễm trùng MTB khi có mặt nhóm thuốc statin. Cơ chế đề xuất có thể do statin làm suy yếu thành tế bào vi khuẩn, khiến nó dễ bị tổn thương hơn so với phác đồ điều trị lao tiêu chuẩn. Nhiều nghiên cứu hồi cứu đã cho thấy sử dụng statin có liên quan đến nguy cơ mắc lao thấp hơn đáng kể ở cả bệnh nhân ĐTĐ và nói chung dân số. Tuy nhiên, sử dụng nhóm thuốc statin kéo dài có thể gặp một số tác dụng không mong muốn của thuốc (đau cơ, bệnh cơ…) hay quan ngại về tương tác với một số nhóm thuốc dùng kèm.
Do vậy, những kết luận về hiệu quả của nhóm thuốc statin với hiệu quả điều trị bệnh lao nên được giải thích một cách thận trọng. Cần thiết có thêm các nghiên cứu đối chứng ngẫu nhiên đa trung tâm với cỡ mẫu lớn trong tương lai.
Tài liệu tham khảo:
1. World Health Organization. Global tuberculosis report, 2021.
https://www.who.int/teams/global-tuberculosis-programme/tb-reports/global-tuberculosis-report-2021/disease-burden/mortality.
2. Brzostek A, P.,
Mycobacterium tuberculosis is able to accumulate and utilize cholesterol. J Bacterio, 2009.
191:6584-91.
3. Gatfied J, P.J.,
Essential Role for cholesterol in entry of mycobacteria into macrophages. Science, 2000.
288:1647-50.
4. Haizhen Duana, T.L.,
Statin use and risk of tuberculosis: a systemic review of observational studies. International Journal of Infectious Diseases 93 2020.
https://doi.org/10.1016/j.ijid.2020.01.036: p. 168–174.
5. học, N.x.b.y.,
Bệnh học lao và bệnh phổi. 1994.
1.
6. Faryal Tahir, T.B.A.,
Anti-tuberculous Effects of Statin Therapy: A Review of Literature. 2020.
Cureus. 2020 Mar; 12(3): e7404.
7. Loike JD, S.D., Neuhut R, Malitzky S, Lu E, Husemann J, Goldberg IJ, Silverstein SC,
Statin inhibition of Fc receptor-mediated phagocytosis by macrophages is modulated by cell activation and cholesterol. Arterioscler Thromb Vasc Biol; 24(11):2051-6., 2004.
8. Banerjee D, B.R.,
Statin therapy may prevent development of tuberculosis in diabetic state. Med Hypotheses, 2014: p. 83(1):88-91.
9. Parihar SP, G.R., Khutlang R, Lang DM, Hurdayal R, Mhlanga MM, Suzuki H, Marais AD, Brombacher F,
Statin therapy reduces the mycobacterium tuberculosis burden in human macrophages and in mice by enhancing autophagy and phagosome maturation. J Infect Dis.Mar 1, 2014.
209(5):754-63.
10. Lobato LS, R.P.,
Statins increase rifampin mycobactericidal effect. Antimicrob Agents Chemother. , 2014.
58(10):5766-74.
11. Dutta NK, B.N.,
Statin adjunctive therapy shortens the duration of TB treatment in mice. J Antimicrob Chemother, 2016.
71(6):1570-7.
12. Dutta NK, B.N.,
Adjunctive Host-Directed Therapy With Statins Improves Tuberculosis-Related Outcomes in Mice. J Infect Dis, 2020.
221(7):1079-1087.
13. Lee MY, L.K., Hsu WH,
Statin, calcium channel blocker and Beta blocker therapy may decrease the incidence of tuberculosis infection in elderly Taiwanese patients with type 2 diabetes. Int J Mol Sci, 2015.
16(5):11369-84.
14. Chen YT, K.S., Chao PW, Chang YY,
Use of lipid-lowering agents is not associated with improved outcomes for tuberculosis patients on standard-course therapy: A population-based cohort study. PLoS One, 2019.
14(1):e0210479.
15. Pan SW, Y.Y.,
Opposite effects of statins on the risk of tuberculosis and herpes zoster in patients with diabetes: A population-based cohort study. Br J Clin Pharmacol; , 2020.
86(3):569-579.
Biên soạn: ThS.DS. Đinh Thu Hương, Đơn vị Dược lâm sàng, Khoa Dược, Bệnh viện Phổi Trung Ương
Nguồn: Bản tin thông tin thuốc của Bệnh viện Phổi Trung Ương. https://www.facebook.com/bvptw