Tên bài gốc: Clinically Significant Statin Drug Interactions
Link gốc: https://drive.google.com/open?id=0B_4penUNSSvpMmtQREV5N0RIeUU
Người dịch: Trần Thị Hoa (email: hoatran268.95@gmail.com)
Người hiệu đính: Nghiêm Thị Thùy Linh (email: nghiemlinh2407@gmail.com)

Tiêu cơ vân có lẽ là tác dụng phụ nghiêm trọng nhất của statin. Nguy cơ tăng lên khi statin được dùng cùng với các thuốc mà ức chế sự đào thải của statin. Do sự khác biệt giữa các statin về con đường thải trừ nên không phải tất cả các statin đều có cùng một nguy cơ tương tác thuốc. Lovastatin, simvastatin có nhiều tương tác nhất, và atorvastatin cũng có tương tác nhưng mức độ thấp hơn.
Bảng dưới đây cung cấp thông tin để lựa chọn thuốc phù hợp nhằm giảm tối đa các nguy cơ có thể xảy ra. Bảng tóm tắt còn cung cấp thông tin về giám sát tương tác và lý do liên quan đến chiến lược giám sát này. Nếu phải dừng sử dụng statin do tương tác, một số chuyên gia đề nghị dùng lại statin sau 3 ngày hoặc lâu hơn kể từ khi ngưng các loại thuốc gây tương tác. Các thông tin được lấy từ thông tin sản phẩm trừ khi có nguồn thông tin khác. Thông tin sản phẩm của Canada được cung cấp nếu có khác biệt đáng kể (ví dụ: thận trọng hơn) so với thông tin sản phẩm của Hoa Kỳ. 

*“Thận trọng” có thể bao gồm giám sát các triệu chứng về cơ, theo dõi tác dụng statin (careful statin titration), liều statin (conservative statin dosing) (ví dụ: sử dụng liều lượng cần thiết thấp nhất) hoặc cân nhắc giảm liều statin.

**Nồng độ Atorvastatin tăng 2,5 lần khi sử dụng với 750ml đến 1,2l nước ép bưởi/ngày.
Statin Giám sát tương tác và lý do cơ bản
ATORVASTATIN(Lipitor, generics)
Atorvastatin được chuyển hóa bởi CYP3A4 nhưng ít hơn lovastatin và simvastatin.1 Cơ chất của OATP1B1 và P-glycoprotein.2,6,7 Ức chế P-glycoprotein.1,6

Cơ chế tương tác có thể:
A = Làm giảm thải trừ statin (ví dụ: thông qua ức chế CYP450 và/hoặc kênh vận chuyển thuốc [ví dụ: P-glycoprotein])
B = Làm giảm hấp thu statin
C = Làm tăng nguy cơ bệnh về cơ do các yếu tố dược lực
D = Statin cản trở sự thải trừ của thuốc tương tác (ví dụ: thông qua ức chế CYP450 và/hoặc kênh vận chuyển thuốc [ví dụ: P-glycoprotein]
E = Làm tăng thải trừ statin (ví dụ: thông qua sự cảm ứng CYP450 và/hoặc kênh vận chuyển thuốc [ví dụ: P-glycoprotein]).
·Posaconazole (A): chống chỉ định; nguy cơ gây bệnh về cơ
·Cyclosporine (A2 ,C6), gemfibrozil (A,C6), nước ép bưởi, lượng thừa**(Canada, A), telithromycin (A), tipranavir (A): tránh dùng (Canada: có thể sử dụng 10mg atorvastatin mỗi ngày với tipranavir nếu bắt buộc phải sử dụng); nguy cơ gây bệnh về cơ
·Clarithromycin (A), darunavir/ritonavir (A), fosamprenavir (A), itraconazole (A), saquinavir/ritonavir (A): liều giới hạn của atorvastatin là 20mg mỗi ngày (Canada: bắt đầu với 10mg mỗi ngày khi dùng cùng với darunavir); nguy cơ gây bệnh về cơ
·Boceprevir (A): liều giới hạn của atorvastatin là 40mg mỗi ngày (Canada: 20 mg); nguy cơ gây bệnh về cơ
·Nelfinavir (A), simeprevir (A): liều giới hạn của atorvastatin là 40mg mỗi ngày; nguy cơ gây bệnh về cơ
·Lomitapide (D): liều giới hạn của lomitapide là 30 mg mỗi ngày; độc cho gan
·Amiodarone (A), atazanavir (A), bezafibrate (C), cobicistat (A), colchicine (A3, C), daclatasvir (A), danazol (A1), diltiazem6 (A), dronedarone (A), eltrombopag (A), erythromycin (A), fenofibrate (C), fluconazole (A), ketoconazole6 (A), indinavir (A), isavuconazonium (A), lopinavir/Ritonavir (A), niacin 1g hoặc nhiều hơn/ngày (C), raltegravir (C), ritonavir (A), verapamil6 (A), voriconazole (A): sử dụng thận trọng (xem chú thích*); nguy cơ gây bệnh về cơ
·Nefazodone (A): Giảm liều atorvastatin được khuyến cáo; nguy cơ gây bệnh về cơ.
·Digoxin (D): theo dõi, nồng độ digoxin có thể tăng khoảng 20%
·Rifampin (E): dùng cùng thời gian với atorvastatin để tránh giảm nồng độ atorvastatin
·Thuốc gắn acid mật (Bile acid sequestrants) (B): dùng statin trước ít nhất 1 giờ hoặc sau ít nhất 4 giờ so với thuốc gắn acid mật (bile acid sequestrants) (Canada: dùng cách nhau ít nhất 2 giờ); có khả năng làm giảm hấp thu statin
Lưu ý về các macrolide: Mặc dù có những báo cáo ca tiêu cơ vân liên quan đến statin/dùng cùng azithromycin, azithromycin có thể là lựa chọn an toàn nhất khi chỉ định một macrolide.4,5
FLUVASTATIN(Lescol, Lescol XL, generics)
Fluvastatin được chuyển hóa bởi CYP2C9.6 Chất nền OATP1B1.7 Ức chế CYP2C9.6

Cơ chế tương tác có thể:
A = Làm giảm thải trừ statin (ví dụ: thông qua ức chế CYP450 và/hoặc kênh vận chuyển thuốc [ví dụ: P-glycoprotein])
B = Làm giảm hấp thu statin
C = Làm tăng nguy cơ gây bệnh về cơ do các yếu tố dược lực
D = Statin cản trở thải trừ của thuốc tương tác (ví dụ: thông qua ức chế CYP450 và/hoặc kênh vận chuyển [ví dụ: P-glycoprotein])
·Cyclosporine (A, C6), fluconazole (A): liều giới hạn của fluvastatin là 20mg x 2 lần mỗi ngày; nguy cơ gây bệnh về cơ
·Gemfibrozil (A, C6): tránh dùng; nguy cơ gây bệnh về cơ.
·Glyburide (D6): theo dõi glucose máu, fluvastatin có thể làm tăng nguy cơ hạ đường huyết. Amiodarone (A1), bezafibrate (A, C), cobicistat (A), colchicine (C), daclatasvir (A), eltrombopag (A), fenofibrate (C), niacin 1g hoặc nhiều hơn/ngày (C), raltegravir (C): sử dụng thận trọng (xem chú thích*); nguy cơ gây bệnh về cơ
·Phenytoin (D6): theo dõi nồng độ phenytoin với những thay đổi của fluvastatin; fluvastatin có thể làm tăng nồng độ phenytoin
·Warfarin (D6): theo dõi INR với những thay đổi của fluvastatin; fluvastatin có thể làm tăng nồng độ warfarin.
·Thuốc gắn acid mật (Bile acid sequestrants) (B): dùng statin trước ít nhất 1 giờ hoặc sau ít nhất 4 giờ so với thuốc gắn acid mật (bile acid sequestrants); có khả năng làm giảm hấp thu của statin
LOVASTATIN(Mevacor, generics)
Lovastatin là một chất “nhạy cảm” với CYP3A4, có nghĩa là nồng độ có thể tăng gấp 5 lần hoặc cao hơn do ức chế CYP3A4.7 Chất nền OATP1B1 và P-glycoprotein.2,6

Cơ chế tương tác có thể:
A = Làm giảm thải trừ statin (ví dụ: thông qua ức chế CYP450 và/hoặc kênh vận chuyển thuốc [ví dụ: P-glycoprotein])
B = Làm giảm hấp thu statin
C = Làm tăng nguy cơ gây bệnh về cơ do các yếu tố dược lực
E = Làm tăng thải trừ statin (ví dụ: thông qua cảm ứng CYP450 và/hoặc kênh vận chuyển thuốc [ví dụ: P-glycoprotein]).
U = Không rõ
·Chất ức chế mạnh CYP3A4 [ví dụ: boceprevir (A), clarithromycin (A), cobicistat (A), erythromycin (A), yếu tố ức chế HIV protease (A), Holkira Pak (A), itraconazole (A), ketoconazol (A), nefazodone (A), posaconazole (A), Technivie (A), telithromycin (A), Viekira Pak (A), voriconazole (A)]: chống chỉ định; nguy cơ gây bệnh về cơ
·Cyclosporine (A2, C6), gemfibrozil (A, C6), nước ép bưởi (A): tránh dùng (Canada: chống chỉ định cyclosporine); nguy cơ gây bệnh về cơ
·Danazol (A1), diltiazem (A), dronedarone (A), verapamil (A): liều giới hạn của lovastatin là 20mg mỗi ngày
·Bezafibrate (C), fenofibrate (C), fluconazole (A), niacin 1g hoặc nhiều hơn/ngày: sử dụng thận trọng (xem chú thích*) (Canada: liều giới hạn của lovastatin là 20mg mỗi ngày khi kết hợp với fibrates hoặc niacin); nguy cơ gây bệnh về cơ
·Amiodarone (A), ticagrelor (A): liều giới hạn của Lovastatin là 40mg mỗi ngày.
·Colchicine (A3, C), daclatasvir (A), eltrombopag (A), lomitapide (A), raltegravir (C), ranolazine (A), simeprevir (A): sử dụng thận trọng (xem chú thích*); nguy cơ gây bệnh về cơ
·Warfarin (U): theo dõi INR với những thay đổi của lovastatin, lovastatin đã được báo cáo làm tăng INR ở những bệnh nhân dùng warfarin.
·Thuốc gắn acid mật (bile acid sequestrants) (B): dùng statin trước ít nhất 1 giờ hoặc sau ít nhất 4 giờ so với thuốc gắn acid mật (bile acid sequestrants) (Canada: dùng cách nhau ít nhất 2 giờ); có khả năng làm giảm hấp thu statin
Lưu ý về các macrolide: Mặc dù có những báo cáo ca tiêu cơ vân liên quan đến statin/dùng cùng azithromycin, azithromycin có thể là lựa chọn an toàn nhất khi chỉ đinh một macrolide.4,5
PITAVASTATIN(Livalo [U.S.])
Pitavastatin phần lớn không thải trừ qua các enzyme CYP450. Pitavastatin được thải trừ chủ yếu thông qua sự liên hợp với glucuronide, một lượng nhỏ bởi CYP2C9 và một lượng ít hơn nhờ CYP2C8. Chất nền OATP1B1 và P-glycoprotein.6

Cơ chế tương tác có thể:
A = Làm giảm thải trừ statin (ví dụ: thông qua ức chế CYP450 và/hoặc kênh vận chuyển thuốc [ví dụ: P-glycoprotein])
B = Làm giảm hấp thu statin.
C = Làm tăng nguy cơ gây bệnh về cơ do các yêu tố dược lực
U = Không rõ
·Cyclosporine (A, C6): chống chỉ định; nguy cơ gây bệnh về cơ
·Gemfibrozil (A, C6): tránh dùng; nguy cơ gây bệnh về cơ
·Erythromycin (A7): liều giới hạn của pitavastatin là 1mg mỗi ngày; nguy cơ gây bệnh về cơ
·Rifampin (A7): liều giới hạn của pitavastatin là 2mg mỗi ngày; nguy cơ gây bệnh về cơ
·Cobicistat (A), daclatasvir (A), eltrombopag (A), fenofibrate (C), niacin 1g hoặc nhiều hơn/ngày (C), raltegravir (C), simeprevir (A): sử dụng thận trọng (xem chú thích*)’ nguy cơ gây bệnh về cơ
·Warfarin (U): theo dõi INR khi bắt đầu sử dụng pitavastatin; có khả năng làm tăng INR
·Thuốc gắn acid mật (bile acid sequestrants) (B): dùng statin trước ít nhất 1 giờ hoặc sau ít nhất 4 giờ so với thuốc gắn acid mật (bile acid sequestrants); có khả năng làm giảm hấp thu statin
PRAVASTATIN(Pravachol, generics)
Pravastatin phần lớn không thải trừ bởi các enzyme CYP450.6 CYP3A4 chỉ là con đường thải trừ một phần nhỏ pravastatin.6 Chất nền OATP1B1 và P-glycoprotein.6

Cơ chế tương tác có thể:
A = Làm giảm thải trừ statin (ví dụ: thông qua ức chế CYP450 và/hoặc kênh vận chuyển thuốc [ví dụ: P-glycoprotein])
B = Làm giảm hấp thu statin
C = Làm tăng nguy cơ gây bệnh về cơ do các yếu tố dược lực
·Gemfibrozil (A, C6): tránh dùng; nguy cơ gây bệnh về cơ
·Cyclosporine (A, C6): liều giới hạn của pravastatin là 20mg mỗi ngày; nguy cơ gây bệnh về cơ
·Clarithromycin (A6), Holkira Pak (A), Technivie (A), Viekira Pak (A): liều giới hạn của pravastatin là 40 mg mỗi ngày; nguy cơ gây bệnh về cơ
·Bezafibrate (C), cobicistat (A), colchicine (A3, C), daclatasvir (A), darunavir/ritonavir (A), dronedaron (Canada, A), eltrombopag (A), erythromycin (A), fenofibrate (C), niacin 1g hoặc nhiều hơn/ngày (C), raltegravir (C), simeprevir (A), tipranavir (Canada, A): sử dụng thận trọng (xem chú thích*); nguy cơ gây bệnh về cơ
·Thuốc gắn acid mật (bile acid sequestrants) (B): dùng statin trước ít nhất 1 giờ hoặc sau ít nhất 4 giờ so với thuốc gắn acid mật (bile acid sequestrants); có khả năng làm giảm hấp thu statin
Lưu ý về các macrolide: Mặc dù có các báo cáo ca tiêu cơ vân liên quan đến statin/dùng cùng azithromycin, azithromycin có thể là lựa chọn an toàn nhất khi chỉ định một macrolide.4,5
ROSUVASTATIN(Crestor, generics)
Rosuvastatin phần lớn không thải trừ bởi các enzyme CYP450.6 Chỉ khoảng 10% rosuvastatin được chuyển hóa, chủ yếu bởi CYP2C9 và một lượng ít hơn bởi CYP2C19.6 Chất nền OATP1B1 và BCRP.

Cơ chế tương tác có thể:
A = Làm giảm thải trừ statin (ví dụ: thông qua ức chế CYP450 và/hoặc kênh vận chuyển thuốc[ví dụ: P-glycoprotein])
B = Làm giảm hấp thu statin
C = Làm tăng nguy cơ gây bệnh về cơ do các yếu tố dược lực
U = Không rõ
·Cyclosporine (A, C): liều giới hạn của rosuvastatin là 5mg mỗi ngày (Canada: chống chỉ định); nguy cơ gây bệnh về cơ
·Holkira Pak (A): tránh dùng, hoặc liều giới hạn của rosuvastatin là 5mg mỗi ngày nếu bắt buộc phải sử dụng; nguy cơ gây bệnh về cơ
·Gemfibrozil (A, C6): tránh dùng, nhưng nếu sử dụng thì bắt đầu với liều rosuvastatin 5mg mỗi ngày và không vượt quá 10mg mỗi ngày (Canada: 20mg); nguy cơ gây bệnh về cơ
·Eltrombopag: cân nhắc giảm 50% liều statin.
·Indinavir (A): sử dụng thận trọng (xem chú thích*) (Canada: không khuyến cáo); nguy cơ gây bệnh về cơ
·Ledipasvir/sofosbuvir (A): không khuyến cáo; nguy cơ gây bệnh về cơ
·Atazanavir (A), simeprevir (A), Viekira Pak (A): liều giới hạn của rosuvastatin là 10mg mỗi ngày (rosuvastatin khởi đầu 5mg khi dùng cùng với simeprevir); nguy cơ bệnh về cơ
·Lopinavir/ritonavir (A): liều giới hạn của rosuvastatin là 10mg mỗi ngày (Canada: 20mg); nguy cơ bệnh về cơ
·Clopidogrel (A), dronedarone (A), itraconazole (A): liều giới hạn của rosuvastatin là 20mg mỗi ngày (Canada); nguy cơ bệnh về cơ
·Darunavir/ritonavir (A), tipranavir/ritonavir (A): sử dụng thận trọng (xem chú thích*) (Canada: liều giới hạn của Rosuvastatin là 20mg mỗi ngày); nguy cơ gây bệnh về cơ
·Bezafibrate (C), cobicistat (A), colchicine (A, C), daclatasvir (A), fenofibrate (C), fosamprenavir/ritonavir(A), niacin 1g hoặc nhiều hơn/ngày (C), raltegravir (C), ritonavir (A): sử dụng thận trọng (xem chú thích*) (Canada: rosuvastatin 40mg không dùng với fibrate hoặc niacin); nguy cơ gây bệnh về cơ
·Warfarin (U): theo dõi INR khi bắt đầu sử dụng rosuvastatin; có khả năng làm tăng INR.
·Thuốc gắn acid mật (bile acid sequestrants) (B): dùng statin trước ít nhất 1 giờ hoặc sau ít nhất 4 giờ so với thuốc gắn acid mật (bile acid sequestrants); có khả năng làm giảm hấp thu statin
SIMVASTATIN(Zocor, generics)
Simvastatin là một chất “nhạy cảm” với CYP3A4, có nghĩa là nồng độ có thể tăng 5 lần hoặc cao hơn bởi các chất ức chế CYP3A4.7 Chất nền OATP1B1 và P-glycoprotein.2.6

Cơ chế tương tác có thể:
A = Làm giảm thải trừ statin (ví dụ: thông qua ức chế CYP450 và/hoặc kênh vận chuyển thuốc [ví dụ: P-glycoprotein])
B = Làm giảm hấp thu statin
C = Làm tăng nguy cơ gây bệnh về cơ do các yếu tố dược lực
D = Statin ảnh hưởng đến sự đào thải của thuốc tương tác (ví dụ: thông qua ức chế CYP450 và/hoặc kênh vận chuyển thuốc [ví dụ: p-glycoprotein])
U = Không rõ
·Chất ức chế mạnh CYP3A4 [ví dụ: boceprevir (A), clarithromycin (A), cobicistat (A), cyclosporine (A2,C6), danazol (A1), erythromycin (A), gemfibrozil (A, C6), yếu tố ức chế HIV protease (A), Holkira Pak (A), itraconazole (A), ketoconazole (A), nefazodone (A), posaconazole (A), Technivie (A), telithromycin(A), Viekira Pak(A), voriconazole (A)]: chống chỉ định; nguy cơ gây bệnh về cơ
·Nước ép bưởi (A): tránh dùng; nguy cơ gây bệnh về cơ
·Bezafibrate (C), fenofibrate (C), fluconazole (A): sử dụng thận trọng (xem chú thích*) (Canada: liều giới hạn của simvastatin là 10mg mỗi ngày khi kết hợp với bezafibrate); nguy cơ gây bệnh về cơ
·Diltiazem (A), dronedarone (A), verapamil (A): liều giới hạn của simvastatin là 10mg mỗi ngày.
·Amiodarone (A), amlodipine (A), ranolazine (A): liều giới hạn của simvastatin là 20mg mỗi ngày.
·Lomitapide (A): không dùng vượt quá 20mg simvastatin mỗi ngày, trừ khi bệnh nhân đã được dùng liều 80mg mỗi ngày trong 12 tháng hoặc dài hơn mà không có bằng chứng gây độc cho cơ, trong trường hợp đó liều giới hạn của simvastatin là 40mg mỗi ngày (Canada: giảm 50% liều simvastatin khi bắt đầu dùng với lomitapide); nguy cơ gây bệnh về cơ
·Ticagrelor (A): liều giới hạn của simvastatin là 40mg mỗi ngày; nguy cơ gây bệnh về cơ
·Digoxin (D): theo dõi, nồng độ của digoxin có thể tăng nhẹ
·Colchicine (A,3C), eltrombopag (A), raltegravir (C), simeprevir (A): sử dụng thận trọng (xem chú thích*); nguy cơ gây bệnh về cơ
·Niacin 1g hoặc nhiều hơn/ngày (C): sử dụng thân trọng (xem chú thích*). Bệnh nhân Trung Quốc không nên dùng 80mg simvastatin mỗi ngày khi dùng cùng niacin ở liều ≥1 g/ngày. (Canada: không kết hợp ở bệnh nhân Trung Quốc, theo dõi creatine kinase và nồng độ kali định kỳ); nguy cơ gây bệnh về cơ.
·Warfarin (U): theo dõi INR với những thay đổi của simvastatin; simvastatin đã được báo cáo làm tăng INR ở những bệnh nhân dùng warfarin
·Thuốc gắn acid mật (bile acid sequestrants) (B): dùng statin trước ít nhất 1 giờ hoặc sau ít nhất 4 giờ so với thuốc gắn acid mật (bile acid sequestrants) (Canada: dùng cách nhau ít nhất 2 giờ); có khả năng làm giảm hấp thu statin
Lưu ý về các macrolide: Mặc dù có các báo cáo ca tiêu cơ vân liên quan đến statin/dùng cùng azithromycin, azithromycin có thể là lựa chọn an toàn nhất khi chỉ định một macrolide.4,5

Nhãn các sản phẩm được sử dụng trong việc chuẩn bị tài liệu này: Act Lovastatin (July 2015), Aptivus (March 2015, March 2014 [Canada]), Brilinta (September 2015), cholestyramine (Par, July 2013), Colcrys (March 2012), Colestid (May 2014), Cordarone (March 2015), Cresemba (June 2015), Crestor (November 2015, April 2015 [Canada]), Crixivan (March 2015, October 2015 [Canada]), Daklinza (July 2015), Danazol (Teva, January 2012), Diflucan (November 2014), Harvoni (November 2015), Holkira Pak (October 2015), Insentress (February 2015), Juxtapid (May 2015), Ketek (December 2015), Lescol/Lescol XL (October 2012), Lipitor (March 2015, May 2015 [Canada]), Livalo (November 2012), Mevacor (February 2012), Multaq (March 2014, October 2014 [Canada]), nefazodone (Teva, September 2015), Niaspan (April 2015, October 2015 [Canada]), Nizoral (October 2013), Norvir (November 2015), Noxafil (November 2015), Olysio (October 2015), Pravachol (August 2013, November 2015 [Canada]), Prezista (May 2015, September 2014 [Canada]), Promacta (June 2015), Ranexa (April 2010), Reyataz (September 2015), Technivie (October 2015), Tybost (December 2015), Vfend (March 2015), Viekira Pak (October 2015), Zocor (March 2015, December 2014 [Canada]).

Tài liệu tham khảo
1. Williams D, Feely J. Pharmacokinetic-pharmacodynamic drug interactions with HMG-CoAreductase inhibitors. Clin Pharmacokinet 2002;41:343-70.
2. Holtzman CW, Wiggins BS, Spinler SA. Role of P-glycoprotein in statin drug interactions. Pharmacotherapy 2006;26:1601-7.
3. Tufan A, Dede DS, Cavus S, et al. Rhabdomyolysis in a patient treated with colchicine and atorvastatin. Ann Pharmacother 2006;40:1466-9.
4. Strandell J, Bate A, Hagg S, Edwards IR. Rhabdomyolysis a result of azithromycin and statins: an unrecognized interaction. Br J Clin Pharmacol 2009;68:427-34.
5. Westphal JF. Macrolide-induced clinically significant drug interactions with cytochrome P-450 (CYP) 3A4: an update focused on clarithromycin, azithromycin and dirithromycin. Br J Clin Pharmacol 2000;50:285-95.
6. Neuvonen PJ, Niemi M, Backman JT. Drug interactions with lipid-lowering drugs: mechanisms and clinical relevance. Clin Pharmacol Ther 2006;80:565-81.
7. FDA. Drug development and drug interactions: table of substrates, inhibitors and inducers. October 27, 2014. http://www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/DevelopmentResources/DrugInteractionsLabeling/ucm093664.htm#classInhibit. (Accessed February 4, 2016).